Michelle Lujan Grisham sinh ra ở thành phố Los Alamos, New Mexico, Hoa kỳ và lớn lên ở thủ phủ Santa Fe, New Mexico, tên khai sinh là Michelle Lynn Lujan. Bố của bà là Llewellyn "Buddy" Lujan,[3] hành nghề bác sĩ nha khoa ngoài tuổi bát tuần cho đến khi ông qua đời vào tháng 03 năm 2011. Mẹ của bà là Sonja, là một người nội trợ, em gái của bà là Kimberly, được chẩn đoán mắc bệnh u não khi mới hai tuổi và qua đời ở tuổi 21.[4] Tổ tiên của Lujan Grisham đã sinh sống ở New Mexico trong 12 thế hệ,[5] bà là thành viên trong gia tộc chính trị Lujan nổi tiếng ở New Mexico, nhiều người trong số họ đã phục vụ trong các vị trí được bầu và bổ nhiệm của chính phủ tiểu bang, liên bang.[6][7] Michelle Lujan tốt nghiệp trường Trung học St. Michael ở Santa Fe. Năm 1977, bà theo học Đại học New Mexico ở Albuquerque, New Mexico, tốt nghiệp nhận bằng Cử nhân Nghệ thuật vào năm 1981. Sau đó, bà tiếp tục vừa học vừa làm trong Khoa Kỹ thuật trường New Mexico và là thành viên của hội nữ sinh Delta Delta Delta,[8][9] là một thực tập sinh viết về kỹ thuật cho công ty Westinghouse Electric Corporation. Năm 1987, Michelle Lujan Grisham trở thành bằng Tiến sĩ Luật tại Trường Luật của Đại học New Mexico.[10]

Sau khi hoàn thành quá trình học tập, Michelle Lujan Grisham bắt đầu làm việc trong tổ chức địa phương. Bà từng là Giám đốc Sở Dịch vụ Dài hạn và Lão hóa New Mexico dưới thời các Thống đốc Bruce King, Gary Johnson và Bill Richardson. Trong nhiệm kỳ của Bill Richardson, vị trí này đã được nâng lên cấp nội các tiểu bang. Năm 2004, ông bổ nhiệm Michelle Lujan Grisham làm Bộ trưởng Y tế New Mexico, và bà giữ chức vụ này cho đến năm 2007. Sau đó bà được bầu vào Ủy ban quận Bernalillo, phục vụ từ năm 2010 đến năm 2012.[11]